亞柏特 霍夫曼(Albert Hofmann)是一位在山多士大藥廠工作的化學家,當他在瑞士的巴塞爾尋找血液興奮劑時,首次合成了LSD。然而,直到1943年時霍夫曼意外的吸食了LSD時,才發現它會導致幻覺作用。後來發現百萬分之二十五公克的量(相當於幾粒鹽巴的重量)就會導致明顯的幻覺。
由於它在腦中所產生的化學反應,以及所帶來的類似精神病症的徵兆,LSD在1940、1950及1960年代,被精神科醫師用在實驗上。當研究者發現,LSD根本沒有任何的醫療用途時,山多士大藥廠廣泛地散播免費的樣本,導致它被濫用。
在1960年代,由於提摩西 賴瑞(Timothy Leary)等人的推廣,而使LSD廣受歡迎,提摩西 賴瑞鼓勵美國的學生「打開心扉、同流、脫出」。這帶來了一股反傳統文化及毒品藥物濫用的風氣,並將這種毒品從美國散佈到英國及其他歐洲地區。時至今日,LSD在英國的濫用情形仍高於世界其他地方。
在1960年代的反傳統文化潮流中,這種毒品被用來逃避當時社會問題,然而西方的情報單位以及軍方,則將它視作一種有潛力的化學武器。1951年這些組織開始了一系列的實驗。美國的調查員發現LSD「可以使整群人包括軍隊,對他們的環境和處境顯得漠不關心,妨礙了計畫的執行並且影響判斷力,甚至出現憂慮、無法控制的困惑和恐怖驚嚇。」
對於情報單位鎖定的人物,以LSD進行實驗,研究它改變人格的可能性,進而控制所有人口的計劃持續進行著,直到1967年,美國官方才正式地禁止了這項藥物。
LSD的使用於1980年代消褪,然而在1990年代卻又再度熱絡起來。 1998年之後幾年,在舞廳和徹夜狂歡派對中,LSD又再度在年紀較大的青少年及剛成年的年輕人間流行起來。2000年左右,LSD的使用明顯下滑。